С возрастом в организме накапливаются клетки, которые перестают делиться, но продолжают оставаться метаболически активными. Такие клетки называют сенесцентными, и они способны выделять воспалительные молекулы, поддерживая хроническое воспаление. Этот процесс, известный как сенесценс-ассоциированный секреторный фенотип (SASP), связывают с множеством заболеваний, чаще встречающихся у пожилых людей.
Группа исследователей из Института медицинских открытий Сэнфорд Бернем Прибис, клиники Мэйо и других научных центров выяснила, как митохондрии и клеточный метаболизм связаны с этим хроническим воспалением. Результаты работы опубликованы в журнале Nature. Ученые также показали, что воздействие на один из этапов процесса снижает воспаление и поддерживает более здоровое старение у мышей.
В сенесцентных клетках митохондрии, отвечающие за выработку энергии, работают иначе, чем в здоровых. В частности, они производят больше ацетил-КоА — молекулы, участвующей в метаболизме. Ацетил-КоА взаимодействует с гистонами, белками, на которые наматывается ДНК, и ослабляет упаковку ДНК. Это не меняет генетический код, но делает некоторые гены, включая связанные с воспалительным ответом SASP, более доступными. Однако одного этого метаболического изменения недостаточно, чтобы объяснить постоянное выделение воспалительных молекул.
Второй процесс связан с поврежденными митохондриями, которые могут выпускать ДНК и РНК в те части клетки, где их обычно быть не должно. Иммунная система воспринимает это как сигнал опасности и запускает воспалительную реакцию. Эти иммунные сигналы активируют транскрипционные факторы, которые включают гены. В результате два независимых митохондриальных процесса сходятся: один открывает доступ к воспалительным генам, а другой дает сигнал для их активации.
Чтобы проверить возможность прервать этот процесс, исследователи использовали препарат CTPI-2. Он блокирует транспортный белок, необходимый для производства ацетил-КоА. У мышей лечение снизило воспаление в разных тканях, улучшило их функцию и увеличило продолжительность здоровой жизни. При этом иммунные сигналы от утечки митохондриальной ДНК и РНК сохранялись, но из-за ослабления метаболического сигнала гены SASP становились менее доступными, и их воспалительное действие уменьшалось.
«Даже несмотря на то, что иммунный сигнал от протекающих митохондрий сохранялся, нарушение метаболического сигнала делало гены SASP менее доступными и давало функциональные преимущества, — приводит слова соавтора работы Питера Адамса пресс-служба. — Использование селективных ингибиторов, таких как CTPI-2, для снижения ацетил-КоА и, соответственно, воспаления — это новая терапевтическая стратегия, которую следует изучать. Кроме того, в более широком смысле это исследование показывает, что воздействие на метаболические сигналы, влияющие на доступность ДНК, может стать новым подходом для смягчения возрастного воспаления и функционального снижения».