Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) разработали технологию создания готовых к применению Т-клеток, способных атаковать солидные опухоли даже в тех случаях, когда раковые клетки скрывают свою главную мишень. Об этом сообщается в материале, опубликованном на сайте SciTechDaily. В основе подхода лежат стволовые клетки крови из донорской пуповинной крови, а не собственные иммунные клетки пациента.
Терапия на основе Т-клеточных рецепторов, которую обычно называют TCR-терапией, представляет собой метод лечения рака, при котором иммунные клетки (Т-лимфоциты) генетически модифицируют для более точного распознавания и уничтожения опухоли. Этот подход родственен CAR-T-терапии, однако между ними есть принципиальное различие. CAR-T-терапия ограничена белками, которые естественным образом располагаются на внешней поверхности раковых клеток. TCR-терапия способна распознавать также фрагменты белков, образующихся внутри клетки и выводимых на её поверхность. Это открывает доступ к значительно большему числу потенциальных мишеней, что особенно важно для солидных опухолей, поскольку многие молекулярные особенности, делающие такие клетки раковыми, находятся внутри, а не снаружи.
Нынешние TCR-терапии сталкиваются с серьёзной производственной проблемой: каждое лечение обычно требует использования собственных Т-клеток пациента. Изготовление персонализированной дозы может занимать недели и стоить очень дорого. Учёные изучали возможность применения донорских Т-клеток, что позволило бы производить препараты заранее и хранить их до момента необходимости. Однако такие клетки могут вызывать реакцию «трансплантат против хозяина» — опасное осложнение, при котором пересаженные иммунные клетки атакуют здоровые ткани пациента.
Специалисты UCLA предложили стратегию, призванную решить обе проблемы. В исследовании, опубликованном в журнале Cell Reports Medicine, описан масштабируемый способ создания стандартизированных партий противораковых Т-клеток из стволовых клеток крови, полученных из донорской пуповинной крови. Клетки были генетически модифицированы для распознавания белка NY-ESO-1, который встречается во многих типах солидных опухолей. На моделях рака яичников и меланомы у мышей одна доза таких клеток, получивших название AlloESO-T, сдерживала рост опухоли и продлевала жизнь без опасных побочных эффектов. «Эта платформа приближает нас к будущему, где продукт уже изготовлен, заморожен и готов к применению, как только он понадобится пациенту», — приводит издание слова соавтора работы Лили Ян, профессора микробиологии, иммунологии и молекулярной генетики, члена Центра исследований стволовых клеток UCLA и Онкологического центра UCLA Health Jonsson.
Вместо зрелых Т-клеток донора команда начала с более раннего этапа развития, использовав стволовые клетки крови из пуповинной крови, способные естественным образом превращаться во все типы клеток крови и иммунной системы. Учёные встроили ген, кодирующий рецептор к NY-ESO-1, после чего направили модифицированные стволовые клетки на развитие в Т-лимфоциты в лабораторных условиях. Добавление рецептора на столь раннем этапе не позволяет развивающимся клеткам производить собственные природные Т-клеточные рецепторы. Это принципиально важно, поскольку традиционные донорские терапии начинаются со зрелых Т-клеток, уже содержащих случайный набор естественных рецепторов, которые приходится отключать с помощью дополнительной генной инженерии. «Стволовые клетки недифференцированы — они ещё не стали зрелыми Т-клетками с уже закреплённым рецептором, — пояснил соавтор работы Ичэнь (Джон) Чжу. — Когда мы превращаем наши модифицированные стволовые клетки в Т-лимфоциты, практически все полученные клетки несут один и тот же рецептор и атакуют одну и ту же опухолевую мишень».
Солидные опухоли сложны для лечения из-за высокой разнородности раковых клеток, которые могут уклоняться от терапии, уменьшая или скрывая молекулярные маркеры. Клетки AlloESO-T получили дополнительную защиту от этой проблемы: помимо сконструированного Т-клеточного рецептора они содержат рецепторы естественных киллеров, распознающие сигналы стресса, часто отображаемые опухолевыми клетками. Это даёт второй способ находить и уничтожать рак, даже когда NY-ESO-1 становится невидимым. Лабораторные эксперименты с клетками меланомы, рака яичников и предстательной железы человека подтвердили ценность такой страховки. Что касается масштабов производства, то, по словам соавтора работы Яньжуйдэ (Чарли) Ли, из небольшого числа стволовых клеток пуповинной крови можно получить триллионы терапевтических клеток — достаточно для тысяч доз — примерно за шесть недель. При ориентировочной стоимости 5 тысяч долларов за дозу такой подход был бы гораздо доступнее современных методов. Исследователи уже сотрудничают с Центром передовых биотехнологий UCLA Health по производству клеток клинического уровня и рассчитывают использовать эту связь для ускоренного масштабирования AlloESO-T.