Учёные обнаружили, что чрезмерная активность иммунного сенсора cGAS может быть одной из главных причин разрушения тканей при редких наследственных заболеваниях, связанных с ускоренным старением. Снижение активности этого сенсора улучшило состояние нескольких биологических систем у модельных организмов. Результаты заставляют по-новому взглянуть на роль повреждений ДНК в дегенеративных процессах.
Исследование провела международная группа под руководством Марвы Бергман и профессора Итамара Хареля из Еврейского университета. В работе также участвовали профессора Иегуда Цфати, Идо Бен-Ами из Еврейского университета и медицинского центра «Шаарей Цедек», а также Беренис Бенаюн из Университета Южной Калифорнии. Учёные изучали синдромы нарушенного восстановления ДНК, включая атаксию-телеангиэктазию и синдром Блума.
При этих заболеваниях клеточные механизмы исправления повреждений ДНК работают неправильно. Из-за этого дефектный генетический материал накапливается в организме, вызывая нестабильность генома, нейродегенерацию, повышенный риск рака и преждевременное старение. Как отмечает ScienceDaily, ранее основное внимание уделяли непосредственному вреду от самой повреждённой ДНК.
Новая работа показала, что важную роль играет и реакция иммунной системы. Фрагменты ДНК могут попадать в цитозоль клетки и активировать cGAS — сенсор, который обычно распознаёт генетический материал вирусов. Однако он не всегда отличает чужую ДНК от фрагментов собственных клеток, поэтому запускает длительное стерильное воспаление без инфекции.
Исследователи установили, что cGAS способен воздействовать на организм сразу двумя способами. Он не только поддерживает воспалительный процесс, но и перемещается в ядро клетки, где нарушает работу механизмов восстановления ДНК. «Наши результаты показывают, что повреждение действует не само по себе, — сказал профессор Харель. — Именно реакция организма на него, чрезмерное хроническое воспаление, вызывает значительную часть дегенеративных изменений».
Для проверки возможного лечения учёные использовали модель позвоночного животного с быстрым старением. После снижения активности cGAS уменьшились нейровоспаление и разрушение тканей, а также восстановилась репродуктивная функция. «Мы не просто замедлили ухудшение состояния, — отметила доктор Бергман. — Мы увидели широкое восстановление функций тканей. Это показывает, что организм может справляться с большим объёмом повреждений ДНК, если держать воспалительную реакцию под контролем».
Авторы считают, что будущая терапия может быть направлена не на исправление каждого повреждения ДНК, а на ограничение вредного ответа организма. При этом полностью блокировать cGAS нельзя, поскольку сенсор необходим для защиты от вирусных инфекций. Поэтому потенциальные препараты должны будут ослаблять разрушительное воспаление, сохраняя противовирусную функцию системы.
Полученные данные могут иметь значение и для других возрастных заболеваний, при которых встречаются хроническое воспаление и нестабильность генома. Учёные подчёркивают, что восстановление тканей при тяжёлых наследственных нарушениях не означает замедления фундаментального процесса старения. Тем не менее работа указывает: повреждение ДНК является лишь частью проблемы, а контроль реакции организма способен открыть новые подходы к лечению дегенеративных расстройств.