Учёные из Stanford Medicine создали экспериментальную двухкомпонентную молекулу, которая использует белок BCL6 — один из факторов развития В-клеточной лимфомы — для запуска гибели опухолевых клеток. В испытаниях на мышах препарат TCIP3 при введении дважды в день полностью уничтожил агрессивные опухоли за 11 суток.
Результаты исследования опубликованы в журнале Cell. Старшими авторами работы стали Джеральд Крэбтри, профессор патологии и биологии развития, Натанаэль Грей, профессор химической и системной биологии, Стивен Хиншоу, доцент молекулярной и клеточной физиологии, и Майкл Грин, руководитель трансляционных и лабораторных исследований лимфомы и миеломы в онкологическом центре MD Anderson. Первыми авторами выступили аспирант Мередит Никс и постдокторант Саи Гурисанкар.
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома — наиболее распространённая разновидность неходжкинской лимфомы, то есть рака крови. Во многих случаях её развитие связано с BCL6: этот белок временно подавляет гены, отвечающие за остановку роста и программируемую гибель клеток. Если BCL6 остаётся постоянно активным, опухолевые клетки продолжают делиться и избегают уничтожения.
Исследователи решили не просто заблокировать или разрушить BCL6, а перенаправить его работу. Молекула TCIP3 одной частью присоединяется к BCL6, а другой — к белкам P300 или CBP, которые добавляют к белкам химические метки, называемые ацетильными группами. В результате BCL6 теряет способность подавлять гены клеточной гибели, а связанные с ДНК гистоны ослабляют упаковку генетического материала и открывают доступ к участкам, необходимым для включения этих генов.
«Мы пытаемся, по сути, бороться с раком с помощью его причины — взять движущую силу рака и перепрограммировать её на запуск механизмов клеточной гибели», — сказал Джеральд Крэбтри. По словам Мередит Никс, разработанный подход не только снимает подавление генов, но и активно усиливает их работу, что отличает TCIP3 от препаратов, действующих на BCL6 исключительно через блокирование или разрушение белка.
Изучение структуры комплекса с помощью кристаллизации и рентгеновского анализа показало, что TCIP3 работает как «молекулярный клей»: после сближения белки образуют дополнительные химические контакты и стабилизируют друг друга. Уточнив строение соединения, химики сделали его более жёстким, после чего молекула уничтожала клетки лимфомы в лаборатории даже в очень низких концентрациях. В опытах на мышах опухоли исчезли к 11-му дню, явных признаков токсичности не наблюдалось, а анализы крови не выявили роста воспалительных сигналов.
TCIP3 также устраняла зародышевые центры — скопления быстро делящихся иммунных клеток, которые сильно зависят от BCL6. Эти клетки связаны не только с лимфомой, но и с некоторыми аутоиммунными заболеваниями, включая ревматоидный артрит и миастению. Учёные считают, что похожие молекулы в будущем можно будет изучать для лечения таких состояний, однако сам TCIP3 пока не готов к применению у людей: ему нужны дальнейшая химическая доработка и испытания на других видах животных. В работе также участвовали специалисты MD Anderson Cancer Center и платформы разработки лекарств Deep Origin, использующей искусственный интеллект.