Учёные Массачусетского технологического института (MIT) описали ещё один механизм устойчивости опухолей лёгких к препаратам, блокирующим KRAS. В некоторых случаях аденокарцинома лёгкого превращается в плоскоклеточный рак, после чего опухолевые клетки перестают зависеть от KRAS и продолжают расти за счёт других сигнальных путей. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature Genetics, сообщает MIT.
Мутации KRAS встречаются примерно у 25% пациентов с аденокарциномой лёгкого и способствуют неконтролируемому делению клеток. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило два ингибитора KRAS, оба направлены против мутации KRAS-G12C. Эти лекарства применяют у пациентов, которым не помогло другое лечение, обычно при распространённом за пределы лёгких раке.
Препараты дают эффект примерно у 35% получающих их пациентов, однако опухоли почти всегда со временем приобретают устойчивость. Чаще всего клетки вновь активируют KRAS: этому способствуют мутации, мешающие связыванию лекарства, дополнительные копии гена или усиление сигнального пути MAP-киназы, который стимулирует рост клеток. «Устойчивость к таргетной терапии — очень серьёзная проблема. Иногда эти ингибиторы KRAS позволяют сдерживать рак, но в большинстве случаев болезнь всё же возвращается», — сказала Кэрри Родригес, аспирантка MIT и один из ведущих авторов работы.
Исследователи обратили внимание на результаты работы 2021 года, в которой изучались опухоли 17 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получавших ингибитор KRAS-G12C. У большинства обнаружили вторичные мутации устойчивости, но у двух больных опухоли изменили тип: аденокарцинома перешла в плоскоклеточную карциному без очевидных мутаций, связанных с лекарственной резистентностью. Оба заболевания относятся к немелкоклеточному раку лёгкого, однако аденокарциномы чаще развиваются из клеток, вырабатывающих сурфактант и выстилающих лёгкие, а плоскоклеточные опухоли — из клеток центральных дыхательных путей; мутации KRAS значительно чаще встречаются при аденокарциноме.
Чтобы изучить такую трансформацию, команда создала модель рака лёгкого у мышей с мутацией, на которую действуют одобренные ингибиторы KRAS. После лечения переход опухоли в плоскоклеточное состояние становился возможным при потере гена Nkx2-1, поддерживающего свойства альвеолярного эпителия. Дополнительную роль играла активация транскрипционного фактора DeltaNp63, характерного для многих плоскоклеточных карцином; SOX2 также усиливал этот процесс, но сам по себе запустить его не мог.
Опухоли, прошедшие такую перестройку тканей, не приобретали типичных изменений, повышающих активность KRAS. Напротив, сигнализация KRAS в них отключалась или заметно ослабевала, поэтому клетки, вероятно, переходили на другой путь, поддерживающий рост. «Главный вывод заключается в том, что устойчивость к ингибиторам KRAS может возникать разными способами, и нам нужно учитывать это при поиске решений», — отметила Родригес. Учёные намерены выяснить, какие уязвимости появляются у клеток после превращения в плоскоклеточную опухоль и могут стать мишенями для новых препаратов; работу частично профинансировали Национальный институт рака, Национальный институт общих медицинских наук, Центр Людвига при MIT и другие организации.