Небольшая группа клеток рака поджелудочной железы способна создавать вокруг опухоли локальную зону, в которой иммунная система теряет возможность эффективно атаковать злокачественные клетки. К такому выводу пришли исследователи Медицинской школы Икана при больнице Mount Sinai. Их работа опубликована в журнале Nature.
Учёные установили, что некоторые опухолевые клетки используют фибрин — белок, участвующий в свёртывании крови и заживлении ран. Они поддерживают его накопление рядом с собой и формируют своеобразный защитный каркас. Эта структура укрывает не только сами клетки, но и расположенные поблизости опухолевые клетки.
Важную роль в процессе играют белки PAI1 и PAI2. Они замедляют расщепление фибрина, из-за чего вокруг опухоли сохраняется богатая фибрином среда. В неё привлекаются макрофаги — иммунные клетки, которые под воздействием опухоли приобретают подавляющие иммунный ответ свойства и препятствуют проникновению Т-клеток, способных уничтожать рак.
Для изучения различий между клетками опухоли исследователи применили разработанную в Mount Sinai платформу Perturb-map, объединяющую редактирование генов, молекулярные метки и детальную визуализацию. Оказалось, что перестройка местного иммунного окружения начинается ещё до того, как отдельные клоны становятся преобладающими. В моделях, где лишь 5% клеток вырабатывали PAI1, рядом увеличивалось число подавляющих иммунитет макрофагов и уменьшалось количество активированных Т-клеток.
Удаление генов PAI1 или PAI2 снизило опухолевую массу у мышей более чем наполовину. Число CD8-Т-клеток в изменённых опухолях выросло более чем вдвое, при этом активных клеток, уничтожающих рак, стало больше, а окончательно истощённых — меньше. Кроме того, опухоли лучше реагировали на иммунотерапию анти-PD-1: в одном из экспериментов сочетание лечения с удалением PAI1 или PAI2 увеличило медианную продолжительность жизни с 24 до 47 дней.
Экспериментальный препарат PAI-039, блокирующий PAI1, также усилил действие анти-PD-1 в двух моделях рака поджелудочной железы, тогда как сама иммунотерапия почти не помогала. Похожий результат дало нарушение взаимодействия фибрина с макрофагами. Авторы отмечают, что выявленный механизм может быть связан и с повышенным риском опасных тромбов при этом заболевании, поскольку одна и та же система участвует в сохранении фибрина и иммунном уклонении опухоли. Исследование включало анализ опухолей пациентов, однако лечебные эксперименты проводились на животных, поэтому безопасность и эффективность такого подхода для людей ещё предстоит проверить.