Учёные Медицинского колледжа Бейлора разработали экспериментальный препарат CS18, который может вернуть чувствительность к лечению опухолям, устойчивым к терапии. Результаты работы опубликованы в журнале Science Advances и пока дают основания для дальнейшего изучения соединения как возможного противоракового средства. Исследование возглавил профессор медицины, гематологии и онкологии, а также молекулярной и клеточной биологии Бейлора Вэй-Чин Лин.
По словам Лина, устойчивость к лечению остаётся одним из главных препятствий для создания эффективной и длительной терапии. Сначала некоторые препараты помогают, однако затем пациенты могут столкнуться с рецидивом: раковые клетки включают компенсаторные и сходящиеся биологические механизмы, которые позволяют им пережить воздействие лекарств. Исследователи решили воздействовать не на один отдельный путь, а на общий регулятор сразу нескольких процессов, связанных с ростом и выживанием опухоли.
Такой мишенью стал белок TopBP1, который специалисты называют своеобразным «биологическим коммутатором». Особое внимание они уделили участку BRCT7/8, взаимодействующему с регуляторами MIZ1, мутантным p53, PLK1 и CIP2A. Эти белки связаны соответственно с подавлением онкогена MYC, приобретением мутантным p53 свойств, способствующих развитию рака, а также с делением и выживанием опухолевых клеток.
Для поиска вещества, способного блокировать BRCT7/8, команда проверила тысячи химических соединений с помощью компьютерного моделирования и лабораторных экспериментов. Перспективным вариантом стало соединение 3B6, после чего учёные создали и испытали множество его модификаций. Наиболее эффективной версией оказался препарат CS18.
Связываясь с BRCT7/8, CS18 снижал активность MYC и мутантного p53, ослаблял работу белков, участвующих в восстановлении ДНК, и повышал вероятность гибели раковых клеток. Одновременно препарат усиливал активность генов, препятствующих неконтролируемому росту опухоли. Такие эффекты обнаружили в клетках тройного негативного рака молочной железы, рака яичников, аденокарциномы и плоскоклеточного рака лёгкого, а также острого миелоидного лейкоза; для здоровых клеток CS18 оказался менее токсичным.
Наиболее заметный результат получили при сочетании CS18 с уже применяемыми препаратами, включая ингибиторы PARP и осимертиниб. В клетках рака лёгкого, устойчивых к осимертинибу, добавление CS18 восстановило восприимчивость к этому лекарству и увеличило гибель опухолевых клеток. В экспериментах на животных комбинация существенно замедляла рост опухоли, не вызывая значительной потери веса или других признаков токсичности, поэтому, как сообщает ScienceDaily, исследователи считают CS18 перспективным компонентом комбинированного лечения, способного предупреждать устойчивость или возвращать чувствительность уже резистентным опухолям.