Исследователи из Школы компьютерных наук Университета Карнеги — Меллона, Медицинской школы Питтсбургского университета и Вашингтонского университета обнаружили ранее малоизученную особенность болезни Альцгеймера, которая может помочь учёным найти новые направления для лечения. Работа опубликована в журнале Science. Специалисты выяснили, что пространственная организация генома в некоторых клетках мозга людей с болезнью Альцгеймера отличается от нормы.
Учёные из отдела вычислительной биологии имени Рэя и Стефани Лейн, а также из отдела нейробиологии Питтсбургского университета и партнёрских организаций связали изменения укладки генома со сдвигами в активности генов и организацией ткани мозга. Для получения детальной картины команда объединила одноклеточные технологии, пространственное картирование ткани мозга и новую модель глубокого обучения. Материалом послужили посмертные образцы префронтальной коры — области в передней части мозга, взятые у людей с болезнью Альцгеймера и без неё, которые участвовали в долгосрочном исследовании деменции и позже пожертвовали свой мозг для науки.
«Болезнь Альцгеймера невозможно понять, изучая её по одному слою за раз, — заявил Цзянь Ма, профессор вычислительной биологии имени Рэя и Стефани Лейн, руководивший исследованием. — Трёхмерная структура генома — это фундаментальный регуляторный слой, который помогает связать последовательность ДНК с активностью генов. Объединяя укладку генома, состояние клеток и контекст ткани, мы можем перейти от каталогизации связанных с болезнью изменений к пониманию того, как они сочетаются друг с другом и какие механизмы проверять дальше».
ДНК в клетке не лежит простой прямой нитью — она складывается в сложную трёхмерную структуру, определяющую, какие гены доступны и активны. Для измерений команда использовала метод GAGE-seq, позволяющий одновременно оценивать экспрессию генов и трёхмерные контакты генома в одной и той же клетке, а также пространственные транскриптомные карты, сохраняющие информацию о том, где именно происходит активность генов в intact (неповреждённой) ткани мозга. Важной частью работы стала модель искусственного интеллекта Hicformer, созданная для изучения того, как структура генома может влиять на поведение клеток. Она объединяет информацию о последовательности ДНК с общими закономерностями укладки генома и детальными картами физических контактов между участками ДНК, после чего предсказывает активность генов в разных типах клеток. Сянь Юэ Лу, докторант по вычислительной биологии, ставшая одним из руководителей исследования, описала систему как вычислительный полигон для изучения того, как изменения укладки генома могут менять активность генов. «Измерение активности генов и укладки генома в одной и той же клетке позволяет напрямую связать структуру хромосом с связанными с болезнью генными программами, — отметил Ян Чжан, научный сотрудник отдела вычислительной биологии, также возглавивший работу. — В нескольких типах клеток мозга этот парный взгляд выявил устойчивую сигнатуру реорганизации трёхмерного генома при болезни Альцгеймера и помог нам определить регуляторные области для будущих механистических и терапевтических исследований».
Учёные выявили несколько устойчивых различий в архитектуре генома клеток людей с болезнью Альцгеймера. Крупные участки генома обычно организованы в относительно чёткие активные и неактивные области — компартменты. В клетках при болезни Альцгеймера эти границы оказались менее выраженными, что исследователи называют «усиленным смешением компартментов». В нескольких типах клеток мозга также наблюдалось меньше взаимодействий между близкими участками генома и больше контактов между удалёнными областями, причём клетки с более выраженным смешением компартментов имели в целом более низкий уровень активности генов. Кроме того, ослабли взаимодействия между генами и близлежащими регуляторными элементами, которые обычно помогают включать или выключать эти гены, тогда как некоторые контакты на средних расстояниях, наоборот, усилились.
Автор оригинальной публикации — Родион Белозёров.