Учёные создали три молекулы, которые напрямую воздействуют на β-аррестины — белки, регулирующие клеточные сигналы. В лабораторных экспериментах соединения продлевали работу сигнального пути рецептора GLP-1, связанного с препаратами Ozempic и Wegovy, не воздействуя непосредственно на сам рецептор. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature, о них сообщил SciTechDaily.
β-аррестины обычно ослабляют сигналы после активации рецепторов, присоединяясь к ним и перемещая их внутрь клетки. Одновременно эти белки способны запускать собственные сигнальные процессы. Новые соединения блокировали оба механизма β-аррестинов, но сохраняли передачу сигналов через G-белки.
Речь идёт о белках, регулирующих работу рецепторов, сопряжённых с G-белками, или GPCR. К этому семейству относится и рецептор GLP-1, а сами GPCR участвуют в передаче сигналов почти во всех клетках человека. Примерно треть одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США лекарств воздействует на такие рецепторы.
Поиск подходящих веществ начался с масштабной проверки библиотеки соединений Национального института рака США. Исследователи отобрали молекулы, способные связываться с β-аррестинами, а затем проверили, закрепляются ли они на белке и стабилизируют ли его. Работа продолжалась более десяти лет под руководством первых соавторов исследования — доцента медицины Алема В. Кахсая и постдокторанта Наталии Пахаруковой.
В экспериментах на специально созданных человеческих клетках, иммунных клетках и клетках сердечной мышцы три соединения препятствовали присоединению β-аррестинов к рецепторам. Они замедляли десенситизацию, то есть снижение чувствительности рецептора, и его интернализацию — перемещение внутрь клетки, а также подавляли сигналы, характерные для β-аррестинов. При этом передача сигналов через G-белки сохранялась в нескольких GPCR, включая рецептор GLP-1, где она продолжалась дольше обычного во время воздействия Ozempic и Wegovy.
Структурный механизм действия удалось установить с помощью криоэлектронной микроскопии. Пахарукова обнаружила, что соединение Cmpd-5 занимает ранее неизвестный карман в β-аррестине и меняет форму белка, из-за чего тот уже не может полноценно взаимодействовать с GPCR. Такой принцип называют аллостерическим ингибированием: связывание вещества в одном участке изменяет работу белка в другом. По словам Роберта Лефковица, точный контроль β-аррестинов в будущем позволит изучать влияние отдельных сигнальных путей на обмен веществ, иммунные реакции, сердечно-сосудистую систему и работу мозга, а также искать более точные методы лечения с меньшим числом побочных эффектов.