Учёные из онкологического центра Memorial Sloan Kettering Cancer Center раскрыли двойную роль сигнального пути, связанного с воспалением. Результаты исследования 7 октября опубликованы в журнале Nature. Работа может иметь значение для изучения рака, воспалительных заболеваний кишечника и астмы.
Молекула 5-oxoETE привлекает лейкоциты к очагу инфекции, где они выделяют токсичные вещества для уничтожения микроорганизмов. Однако при чрезмерной активности такая защита способна повредить здоровые клетки. «Они заполняют очаг токсичными веществами, чтобы убить бактерии, — говорит клеточный биолог MSK Филипп Нитхаммер. — Но если процесс выходит из-под контроля, это может привести к повреждению здоровых клеток».
Неожиданный результат получили после отключения у рыбок данио гена hcar1-4 — аналога человеческого OXER1, который позволяет клеткам распознавать 5-oxoETE. У животных развилось воспаление кишечника даже при отсутствии инфекции. «Если убрать рецептор, распознающий сигнал, логично ожидать уменьшения воспаления, а не его усиления», — отметил Миклош Ленгьел.
Дальнейшие опыты показали, что 5-oxoETE запускает защитный механизм с участием гидролаз NUDIX. Эти ферменты удаляют повреждённые фрагменты ДНК, а без их работы клетки кишечника становятся уязвимыми к химическому стрессу, который создают обычные кишечные бактерии. Это приводит к гибели клеток и воспалению. «Оказалось, что этот сигнал не только предупреждает об опасности, но и служит щитом», — сказал Нитхаммер.
Параллельное исследование Янан Ма позволило определить ген DHRS7, отвечающий за выработку фермента, который образует 5-oxoETE. Активность этого фермента наблюдали ещё в 1992 году, но его генетический источник оставался неизвестным более 30 лет. Рыбки данио стали важной моделью для работы, поскольку у мышей не обнаружен известный рецептор иммунных клеток к 5-oxoETE; у рыб этот сигнальный путь сохраняется.
Мутации генов DHRS7 и OXER1 выявляли при некоторых видах рака, а нарушения передачи сигнала 5-oxoETE связывали с воспалительными заболеваниями кишечника и астмой. Исследователи также установили связь механизма с физическим повреждением: механический стресс высвобождает арахидоновую кислоту, из которой образуется 5-oxoETE. По словам учёных, путь объединяет механический и метаболический стресс и превращает их в согласованный защитный ответ; его активация в будущем может помочь повысить устойчивость кишечника к окислительному стрессу при лучевой и химиотерапии.